中國化學會會誌特別報導

 

藥物設計、發現與遞送特輯

(Special Collection on Drug Design, Discovery, and Delivery)

藥物設計、發現和遞送方面的研究涵蓋多方面的方法，旨在開發有效的藥物來對抗疾病。透過探索先進的合成和分析方法、創新的計算技術和多樣化的傳遞機制，研究人員可以更有效精準地針對疾病進行治療及預防。中國化學會會誌Journal of the Chinese Chemical Society (JCCS)集結了數篇近年相關論文作為特輯，期望提供讀者們方便掌握本會誌在藥物設計與探索方面的相關文獻，歡迎踴躍閱讀與引用，更期待您的投稿，進一步提昇我們的JCCS在世界舞台的角色！

 

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Non-Heme Iron Enzymes Catalyze Heterobicyclic and Spirocyclic Isoquinolone Core Formation in Piperazine Alkaloid Biosynthesis

Mai‐Truc Pham, Feng‐Ling Yang, I‐Chen Liu, Po‐Huang Liang, Hsiao‐Ching Lin

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401324

中央研究院 生物化學研究所  林曉青副研究員

Piperazines廣泛存在於活性化合物和藥物的化學結構，如抗腫瘤藥物Ecteinascidin-743和具有影響精神活性的 meta-chlorophenylpiperazine。源自苯丙氨酸(L-phenylalanine)的piperazine生物鹼，在其化學骨架的piperazine環上，常有多個芳香性官能基取代，由於piperazine六元環具有不同的構形異構和結構靈活性(flexibility)，因此在天然物中常可見到piperazine生物鹼引人入勝的多環融合環骨架。儘管它們具有重要的生物活性和結構多樣性，但其在自然界的生物合成途徑、遺傳和生化基礎，尤其是在那些具有融合雜環骨架的piperazine生物鹼，目前為止仍然不清楚。本研究以生物資訊方法在真菌 Penicillium arizonense的基因體序列中，找到生物合成基因簇 par，並發現在實驗室培養條件下， P. arizonense能夠生產多種piperazine生物鹼，純化並解析為具有特殊heterobicyclic isoquinolone新骨架的天然物arizonamides A和B。我們利用基因剔除實驗、異源表達和 in vitro酶反應實驗，表徵arizonamides的生物合成途徑，並發現兩種關鍵的非血紅素鐵酶，ParF和ParG，負責構建arizonamide和arizolidine的核心骨架。ParF具有雙重功能，既促進helvamide的2,3-烯烴形成，作為ParG的受質，又進行piperazine的氧化裂解。ParG在多種氧化反應中表現出催化多樣性，涉及環化和環重構。值得注意的是，我們鑑定出控制ParG形成受限arizonamide骨架的關鍵氨基酸。總體而言，這些酶的表徵將不僅有助於產生具有piperazine衍生的多環融合環骨架之化學複雜性，並將為這些酶的工程改造開闢新途徑。

Elevating the upconversion performance of a multiple resonance thermally activated delayed fluorescence emitter via an embedded azepine approach

Yi-Kuan Chen, Jian Lei, and Tien-Lin Wu

Chem. Sci. First published 24 May 2024

國立清華大學 化學系 吳典霖助理教授 

本研究首次將一種具有七環氮雜環(Azepine)供體引入硼-氮結構之多重共振熱活化延遲螢光（MR-TADF）材料系統，有望實現高效的有機發光二極體（OLEDs）應用於廣色域顯示器。七環嵌入之新分子(TAzBN)展現高度扭曲之分子構型增加了分子間距離，抑制自身聚集放光焠熄現象。同時，TAzBN在MR-TADF系統中實現狹窄的單三重態能隙（0.03 eV）以及提升逆向系統間跨越（RISC）速率至8.50 × 10⁵ s⁻¹。值得一提的是此分子表現出極高的光致量子產率94%，且其非敏化OLED元件展現的最大值的外部量子效率（EQE_max）為27.3％，及在亮度為500 cd m⁻²下維持21.4％的EQE。我們更發現當發光層TAzBN濃度高達10 wt％時，其元件即使在高亮度下仍能保持超過20%的EQE，突顯了TAzBN對聚集焠熄的抵抗性。有趣的是，TAzBN之鏡像異構物在掺雜薄膜中表現出掌性光學之圓偏振光特性，其不對稱因子|g_PL|可達到1.07×10⁻³。整體而言，曲面七邊形幾何結構之引入為設計具有高上轉換效率及掌性光學之MR-TADF系統開啟了一個新的方向。

Receptor Ligand-Free Mesoporous Silica Nanoparticles: A Streamlined Strategy for Targeted Drug Delivery across the Blood–Brain Barrier

Zih-An Chen, Cheng-Hsun Wu, Si-Han Wu, Chiung-Yin Huang, Chung-Yuan Mou,

Kuo-Chen Wei, Yun Yen, I-Ting Chien, Sabiha Runa, Yi-Ping Chen, and Peilin Chen 

ACS Nano 2024, 18, 20, 12716–12736 

臺北醫學大學 奈米醫學工程研究所 吳思翰副教授

臺北醫學大學 奈米醫學工程研究所 陳奕平副教授

中央研究院 應用科學研究中心 陳培菱研究員  

本研究團隊聚焦於發展孔洞氧化矽奈米粒子（MSN）來解決血腦屏障（BBB）在靶向腦腫瘤治療中的巨大挑戰。我們專注於將抗癌藥物透過MSN輸送到大腦，以治療膠質母細胞瘤（GBM）。MSN具有高負載能力、可調孔徑和表面修飾等獨特優勢，使其能精確控制藥物釋放動力學和靶向。我們的突破性研究展示了載有Doxorubicin或Docetaxel的MSN在穿透血腦屏障、精確定位腦腫瘤以及克服傳統化療抗藥性方面的顯著效果。

在此研究中（ACS Nano 2024, 18, 12716−12736），我們開發並優化一種無配體、尺寸為25 nm的MSN載體（RMSN25-PEG-TA）來攜帶Doxorubicin，通過腦腫瘤環境中的增強滲透和滯留效應（EPR effect），並利用表面吸附ApoE及Albumin等成分的蛋白冠冕促進胞移作用（Transcytosis），展現了顯著的腦部累積和治療效果。近期的另一項研究（ACS Appl. Mater. Interfaces 2024, 16, 21722−21735）中，我們使用孔洞內表面烷基修飾的MSN （C8-MSN） 來攜帶Docetaxel，針對抗替莫唑胺的GBM （TMZ-resistant GBM），顯著延長了實驗動物的存活率，並降低副作用。這些成果強調了在奈米藥物傳輸中，精確控制材料尺寸和表面修飾的重要性。目前，該MSN載體平台技術已技轉台灣生技醫藥公司，並進入製程放大與GMP生產，為即將進行的臨床試驗奠定基礎，實現轉譯奈米醫學的產業化。未來，更多類型的藥物將利用MSN奈米技術治療其他疾病，造福患者。

The phosphorylation of carboxyl-terminal eIF2α by SPA kinases contributes to enhanced translation efficiency during photomorphogenesis

Hui-Hsien Chang, Lin-Chen Huang, Karen S. Browning, Enamul Huq,

and Mei-Chun Cheng 

Nature Communications 2024 15, 3467 

國立臺灣大學 生化科技學系 鄭梅君助理教授  

光照在植物生長過程中扮演至關重要的角色，不僅是光合作用的能量來源，同時也是生理現象的訊號來源。過去的研究指出，光照可以促進植物在光型態發生 (photomorphogenesis) 過程中的轉譯作用效率，並啟動與光合作用及核醣體相關的蛋白合成。與過去研究透徹的轉錄作用相比，轉譯作用的層次其實影響更廣且重要，會直接影響到蛋白的生成與恆定。然而植物中的轉譯作用調節機制，以及光照又會如何誘導轉譯作用更是鮮少人知。本研究團隊發現，阿拉伯芥中的磷酸激酶SPA (SUPPRESSOR OF PHYA-105) 在光照刺激下，可以藉由磷酸化真核轉譯啟動因子eIF2α來促進轉譯作用。SPA磷酸激酶在光照下會由細胞核移動至細胞質內，與eIF2α產生交互作用並將其磷酸化。然而此磷酸化位點不同於以往在哺乳動物與酵母菌中發現的典型磷酸化位點，而是位於eIF2α的羧基端。並且此磷酸化可以藉由促進轉譯啟動因子複合物的組成，來促進轉譯作用，並導致植物進行光型態發生。總結來說，光照可以促進植物eIF2α的羧基端被磷酸化並調控轉譯作用效率。此研究成果不但回答長久以來無法了解的問題，更提供給未來研究一個全新的思考方向。 

Enhancing the Efficiency of Indoor Perovskite Solar Cells through Surface Defect Passivation with Coplanar Heteroacene Cored A–D–A-type Molecules

Bing-Huang Jiang, Zhen-Jie Gao, Chien-Yu Lung, Zhong-En Shi, He-Yun Du, Yu-Wei Su, Hui-Shan Shih, Kun-Mu Lee, Hsin-Huai Hung, Choon Kit Chan, Chih-Ping Chen,

Ken-Tsung Wong  

Adv. Funct. Mater. 2024, 34, 2312819 

明志科技大學 材料工程系 陳志平教授

國立臺灣大學 化學系 汪根欉教授

利用電子傳輸層鈍化鈣鈦礦元件之界面缺陷，已成為提升其光電性能的有效方法之一。本研究聚焦於開發以Dithieno[2,3-d:2′,3′-d′]thieno[3,2-b:3′,2′-b′]dipyrrole (DTPT)為基礎的施體-受體-施體(A-D-A)分子材料，並將其應用於鈣鈦礦太陽能電池之電子傳輸層。使用DTPT與富勒稀衍生物作為共混摻電子傳輸層，能促進電子傳輸層與鈣鈦礦界面的能階匹配，提升載子傳輸效率並且有效鈍化鈣鈦礦層的缺陷。本研究內容中，我們成功展現由DTPT鈍化之鈣鈦礦太陽能電池的優異性能，尤其在室內光源下獲得39.9 %的光電轉換效率。由DTPT鈍化之鈣鈦礦元件也展現出卓越的穩定性，在相對濕度40%的環境大氣中未封裝保存30天後，仍能維持原始效率的80%以上。此研究亦獲得『Back Cover報導』，此應用A-D-A材料作為電子傳輸材料，最終實現高效率且穩定的鈣鈦礦太陽能電池，並拓展該領域之應用延伸至室內光伏元件，提升鈣鈦礦太陽能商品化的潛力。 

Substrate-controlled Divergent Synthesis of Benzimidazole-fused Quinolines and Spirocyclic Benzimidazole-Fused Isoindoles

Ying-Ti Huang, Wan-Wen Huang, Yi-Ting Huang, Hong-Ren Chen, Indrajeet J. Barve,

and Chung-Ming Sun  

J. Org. Chem. 2024, 89, 11, 7513–7520

國立陽明交通大學 應用化學系 孫仲銘特聘教授

本文探討了三價銠金屬催化的2-芳基苯並咪唑與α-重氮羰基化合物透過碳氫鍵活化/卡賓插入/分子內環化的成環反應。不同的α-重氮羰基化合物在產物形成上具有獨特的選擇性。當2-重氮環己烷-1,3-二酮作為C2合成子時，僅透過[4+2]環化獲得苯並咪唑稠合喹啉。或者，重氮萘1(2H)-酮僅充當單碳單元合成子時，透過[4+1]環化產生四級的碳中心，並得到螺環苯並咪唑稠合異吲哚萘-2-酮；文中徹底的金屬催化機理研究揭示了可能的反應過程。 

Proline Isomerization and Molten Globular Property of TgPDCD5 Secreted from Toxoplasma gondii Confers Its Regulation of Heparin Sulfate Binding

Gloria Meng-Hsuan Lin, Tsun-Ai Yu, Chi-Fon Chang, and Chun-Hua Hsu

JACS Au 2024, 4, 5, 1763–1774

國立臺灣大學 農業化學系 徐駿森教授

弓形蟲病是一種由弓形蟲 (Toxoplasma gondii) 感染引起的全身性疾病，對孕婦和免疫系統功能不全者尤為危險。為避免宿主免疫系統的攻擊，弓形蟲會分泌效應蛋白質TgPDCD5，這種蛋白質會誘導宿主巨噬細胞 (macrophage) 的細胞凋亡 (apoptosis)。有研究提出，TgPDCD5可能通過與宿主細胞表面的肝素或硫酸乙醯肝素蛋白聚醣交互作用，誘導胞吞作用後進入細胞。然而，蛋白質作為生物巨分子，通常不易穿過細胞膜。因此，本研究團隊希望通過結構生化與生物物理的研究，闡明TgPDCD5蛋白的作用機制與功能。利用圓二色光譜、螢光光譜和同步輻射X光小角度散射等技術，首先提供了TgPDCD5具有熔球狀特徵的確鑿證據。而進一步的NMR解析顯示，TgPDCD5由五個α螺旋組成，並呈現高可動性的熔球態，同時化學位移擾動實驗亦建立了TgPDCD5與硫酸肝素多醣之間交互作用的結構基礎。我們還發現另一種由弓形蟲分泌的脯胺酸異構酶TgCyp18對TgPDCD5的脯胺酸順反異構催化具有調節作用，有助於TgPDCD5與硫酸肝素多醣的結合和分離調控。綜上所述，我們提出了TgPDCD5可能通過與細胞表面肝素多醣的結合，並藉由熔球態保持足夠柔韌度展開膜易位進入細胞的分子機制。 

Synthesis of Furo[2,3-f]dibenzotropones via Intramolecular Wittig Reaction of Alkylidene Dibenzo-β- tropolones

Po-Chung Chien, Yi-Ru Chen, You-Jie Chen, Ching-Fen Chang, Gangababu Marri,

and Wenwei Lin 

Adv. Synth. Catal. 2024, 366, 3, 420-425 

國立臺灣師範大學 化學系 林文偉教授 

在七元環化學中，二苯並七元環酮、雜環融合七元環酮和三苯並七元環酮在藥物和材料科學中佔有重要地位。特別是三苯並七元環酮的非平面結構和低芳香性，使其成為染料、分子開關以及多環芳香烴的關鍵合成構建單元。然而相比於其他七元環化合物，雜芳烴融合二苯並七元環酮的研究較為有限，其合成策略亦較少。至今研究發展多聚焦在含氮雜環融合二苯並七元環酮的合成策略上，但合成其含氧對應物的研究仍處於急待開發的狀態。因此，開發有效的合成方法來製備含氧雜芳烴融合的二苯並七元環酮具有重要意義。

 

我們的團隊致力於開發分子內 Wittig 反應策略，經由環化反應來構建雜環或雜環融合分子，特別是含氧雜芳烴，如呋喃、苯並呋喃以及呋喃融合分子結構。在本研究中我們開發了兩種合成方法，分別在使用化學計量的 PPh₃ 或催化量的 P₁ 膦試劑的條件下進行烷基亞甲基二苯並-β-七元酮與醯化試劑的分子內 Wittig 反應，僅需 1-10 小時即可合成得到目標的呋喃[2,3-f]二苯並七元環酮產物，產率可達 64-99%。

 

結果表明，烷基亞甲基二苯並-β-七元酮的高張力結構使其成為一種優良的親電烯酮，即使在溫和如 PPh₃ 的膦試劑也能表現出極佳的反應性。此外亦罕見的在研究中發現，即便不額外添加通常 Wittig 反應會需要的鹼試劑，研究中的分子內 Wittig 反應仍可以順利進行。反應機構研究顯示，反應所使用的膦試劑可作為 Brønsted 鹼試劑幫助反應進行，並在高溫條件下脫去鹽酸氣並再生繼續幫助反應進行。  

國立嘉義大學 應用化學系 和 高雄醫學大學 醫藥暨應用化學系

蘇  明  德  教  授 

 

(文章內容版權為蘇明德教授所有，如需引用請聯繫midesu@mail.ncyu.edu.tw)

「氧」（O）以氣體形式存在於大氣層中，以水分子（H₂O）的液態形式存在於自然中，以大量岩石和礦物質的固態形式存在於地殼中。在地殼中，「氧」幾乎占了地殼總重量的一半，估計約為46％。其中〝氧氣〞佔地球大氣層的21%。「氧」是迄今為止在地球上分布最廣、含量最多的元素，也是生命必不可少的元素，更是幾乎所有生物分子的組成元素之一。簡單的說，「氧」是地球生命中不可缺少的元素。有了〝氧氣〞，燃料才能藉由燃燒為工業生產和取暖提供了大部分的能量。

 

 「氧」以雙原子形式（O₂）存在於大氣中。〝氧氣〞無色、無味，約占空氣體積含量的20.95％。儘管很多自然反應過程都消耗「氧」，例如燃燒和有機物的腐化，但空氣中的〝氧氣〞能經由植物的光合作用不斷補充。在光合作用中，植物裏的葉綠素利用太陽光的能量把二氧化碳轉化成複雜的碳水化合物和〝氧氣〞，再把〝氧氣〞釋放到空氣中。〝氧氣〞如此不斷地在消耗、產生的循環往復中，因此在大氣層中〝氧氣〞的含量基本上不變。  

 

〝氧氣〞對於維持和修復生物體的所有細胞至關重要。因為〝氧氣〞可以促進〝纖維細胞〞的生長（這種〝纖維細胞〞是一種修護細胞）和膠原蛋白的產生，這是自我療癒皮膚損傷所必須的。

 

〝氧氣〞也可以用來幫助身體對付有害細菌。因為「氧」的負電荷會附著在細胞內的毒素上，中和毒素的正電荷，而使得毒性變小，如此一來，毒素更容易被身體清除掉。因此當人體有足夠的〝氧氣〞時，這對幫助身體的自身排毒能力起了關鍵作用。

這本書提供了許多有趣且貼近生活的主題，非常適合化學老師作為隨身翻閱的參考書。作者Simon Cotton是在化學領域擁有豐富經驗的教師、作家和演講者，他結合了特定分子的科學和歷史，以有趣且易於理解的方式來述說每種物質的故事。以書中的兩個章節為例，逾2000年前，希波克拉底(Hippocrates ,440-377 BC)提到古希臘人使用柳樹樹皮粉末降低發燒。直到19世紀初期，科學家發現從柳樹樹皮提取的糖苷柳樹皮素能夠緩解疼痛。柳樹皮素在人體攝入後被水解和代謝為水楊酸，到了19世紀70年代，水楊酸被成功用於治療發燒和疼痛。另一例子是，人體通過苯丙氨酸的脫羧作用來產生苯乙胺，苯乙胺在大腦中釋放神經遞質多巴胺和去甲腎上腺素，讓人產生愉悅的感覺，運動也會提高苯乙胺，減低大量運動當下累積乳酸所產生的痠痛感。而巧克力中含有大量的苯乙胺，這引發了吃巧克力會產生幸福感的猜測。這本書涵蓋的主題包括空氣和水中的物質、酸和鹼、天然殺手、非自然殺手、破壞性分子、愉悅分子、巨大分子和維生素等，都是生動又實用的題材。

 

炎熱的酷暑來襲(熱到熔化)！才剛過完畢業季，恭喜畢業生完成人生一個階段，迎來的7月開始是很多實驗室中人員交替的時間，同時有通過口試準備畢業的學生，也有充滿學術研究熱情的新血加入化學研究的行列，希望大家都能注意實驗室的安全及衛生規定，並重視每次的實驗室消防暨意外事故緊急應變演練，尤其天氣炎熱，更需要注意低沸點溶劑的使用，唯有將實驗室的安全置於第一並遵守實驗的規範，才能盡量避免意外的發生。暑假也是老師們準備安排出國參與國際會議及研討會行程的時刻，祝福所有的老師們都能收穫滿滿！

 

我們歡迎所有的畢業生，都可以繼續透過化學圖書電子報獲得化學新知和研究新發現。也再次和大家宣傳我們【自然科學及永續研究圖書服務計畫-化學領域】的館際合作服務，當大家在研究中遇到無法獲得的期刊文章、或是無法開啟在電子報中〈書訊補給站〉介紹的專書、〈推薦報導〉的新知，〈臺灣研究新發現〉成果發表的期刊，別忘了「化學中心總圖書室」始終支持您的研究工作，可以提供「零距離、免付費」的館際合作服務，線上提出申請，化學領域的電子期刊、電子書，以及紙本文獻通通都有！化學中心總圖書室會於正常上班時間4小時內回覆(週一~五，09:00-17:00)，歡迎多加利用。

 

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